Çiğdem Gelegen

Bundan önceki yazıda zekanın sinirsel kökenleri olarak sinaptik etkinlikte önemli işlevleri olan ve ‘’dendrit’’ olarak adlandırılan sinir hücresi uzantılarından bahsetmiştik. Bu yazıda yine zeka ve genel olarak bilişsel etkinlik üzerine konuşmaya devam edip zekanın oluşumunda önemli bir yeri olan astrositler üzerine odaklanacağız.

Bebekler, çocuklar ve erişkinlerde astrosit ve sinir hücreleri sinapsları arasındaki etkileşimin doğası üzerine birçok çalışma yürütülmüştür. Farklı beyin bölgelerinde astrosit ve sinapslar arası temasta var olan değişiklikler otizm ve şizofreni gibi nöropsikiyatrik hastalıkların gelişimi altında yatan önemli faktörlerdir. Astrositler beyinde kan damarları ile temas halinde olup bu şekilde sinir hücrelerinin temel besin kaynağı olarak işlev görürler. Son yıllara değin astrositlerin temel görevinin sinir hücrelerini beslemek olduğu kanısı yaygındı. Ancak son yıllarda yapılan çalışmalarda astrositlerin besleyici görevlerine ek olarak bilgi işlenmesinde önemli sinaptik plastisiteyi düzenlediği gösterilmiştir.

Sinir sisteminin dışarıdan alınan bilgiyi işlemesinin altında yatan temel süreç sinir hücreleri arası elektro—kimyasal iletimler olup bu iletimler sinaps adını verdiğimiz bölgelerde gerçekleşir. Sinaps iki temel bileşenden oluşur: İlki sinaps öncesi (pre—sinaptik) hücre, diğeri ise sinaps sonrası (post—sinaptik) hücredir. Dışarıdan gelen bir uyarımı takiben aktifleşen presinaptik hücre aksiyon potansiyel ateşler ve takiben sinaptik boşluğa nöro-iletim maddesi salgılar. Hücreye göre değişmek üzere iletim maddesi GABA, serotonin, dopamin, glutamat gibi maddelerdir. Boşluğa bırakılan ileti maddeleri post sinaptik hücre üzerinde konumlanan reseptörlere bağlanarak post sinaptik hücreyi uyarır ve bu şekilde uyarı bir hücreden diğerine iletilir, bu süreç beyinde bilgi işlenmesinin temelinde yer alır. Bu bağlamda astrositler sinapsları bir zar gibi sararak elektrokimyasal iletinin pre-sinaptik hücreden post-sinaptik hücreye geçişi sürecinin farklı aşamalarının düzenlenmesinde önemli rol alırlar. Astrositlerin sinapsları bu şekilde sarması ‘'üç parçalı sinaps’' modeli (pre-sinaptik hücre, post-sinaptik hücre ve astrosit) ile ifade edilir ve dengeli bir sinaptik etkinliğin olması için bu modelin optimal işlemesi çok önemlidir. Astrositlerin bir diğer önemli görevi de beynin temel uyarıcı ileti maddesi olan glutamat maddesinin sinaptik boşluktaki miktarını düzenlemek, bu maddenin boşlukta çok fazla olması durumunda kendi içine alarak sinaptik boşluk seviyesini düzenlemektir.

Doğum sonrası dönem beynin gelişimi için çok kritik bir dönem olup bu dönemde yeni sinapslar oluşur ve kullanılmayan sinapslar ağaç dallarının budanması gibi budanır. Dışarıdan gelen bilgilere yanıt olarak yeni sinapsların oluşumu ve kullanılmayan sinapsların budanıp tahrip edilmesi sinir devrelerinin oluşması için çok önemlidir. Bu dönemde astrositler sinapslar ile fiziksel temasa girerek bu süreçte yer alır. Bunun dışında astrositler sinaps sayısını arttırmak, postsinaptik hücre yüzeyinde sinaptik boşluğa bırakılan kimyasal ileti maddelerinin bağlanacağı reseptör miktarını arttırmak ve kimyasal ileti madde salgılanmasını arttırmak gibi farklı yollar üzerinden de sinaptik etkinliği düzenlerler. Bütün bunlara ek olarak astrositler sinapsların yeniden düzenlenmesi yani yeniden modellenmesinde yer alırlar. Yeniden modellemenin temelinde kullanılmayan sinapsların budanarak sistem dışına atılması süreci olup bu süreç sayesinde sinirsel yolaklar dışarıdan gelen farklı uyarılara uyum sağlayabilir. Bu noktada astrositler beyin gelişiminin yoğun yaşandığı doğum sonrası ve bebeklik döneminde işe yaramayan sinapsları ‘fagositoz’ olarak adlandırılan bir süreçle yutarak budar ve sistem dışına atarlar. Budama işlemi yaşla birlikte azalmaya başlar. Sinir hücreleri her ne kadar doğum öncesi dönemde diğer sinir hücrelerine akson uzantılarını gönderse de gerçek anlamda sinaps oluşumu astrositlerin doğuşu ve olgunlaşmasına paralel olarak doğumu takip eden dönemde başlar. Bu dönemde sinapslarda budama ile Darwin’in doğal seleksiyon teorisi kendini gösterir. Şöyle ki zayıf sinapslar fagositoz yoluyla budanarak güçlü sinapsların daha stabilize edilmesi ve yaşlanma dönemine değin sinir sisteminde muhafaza edilmeleri sağlanmış olur.

Sinir sistemi gelişiminde bozukluklar ile karakterize olan otizm spektrumu ve şizofreni gibi hastalıklarda bütün bu yukarıda yer alan süreçlerde ciddi aksamalar gözlenir. Sosyal işlevlerde yoğun bir aksama ile karakterize olan ve vakaların çoğunda bilişsel işlevlerde de aksamaların gözlendiği otizm hastalığının temelinde anormal sinaps gelişimi ile sinir sistemini uyarıcı ve baskılayıcı sinapsların oranında dengesizlik ile karakterize patolojik mekanizmalar yer alır. Söz konusu mekanizmada astrositlerin ne düzeyde yer aldığını saptamak amacıyla yapılan bir çalışmada otizmli hastaların kök hücrelerinden hazırlanan astrositler gelişmemiş yani primer sinir hücreleri ile aynı ortamda kültür edilir. Böyle bir kültür ortamında hastalardan hazırlanan astrositler primer sinir hücrelerinin gelişimini aksatır, gelişmemiş hücrelerin morfolojisini bozar ve yeni sinaps oluşturma kabiliyetlerini ciddi düzeyde azaltır. Buna karşın, primer hücreler normal bireylerin kök hücrelerinden geliştirilen astrositler ile kültür edildiğinde morfoloji ve sinaps oluşumundaki aksaklıklar düzeltilir. Bu veriler otizm hastalarında astrositlerin işlevlerini tam olarak yerine getiremedikleri ve buna bağlı olarak sinir hücreleri gelişiminde aksama ve uyarıcı / baskılayıcı sinaps oluşumunda dengesizlik gibi patolojik durumlar geliştiğini gösterir.

Halüsinasyon ve delüzyon gibi pozitif bulgular ile bilişsel problemler ve motivasyon eksikliği, anhedoni gibi negatif bulgular ile karakterize şizofreni hastalığında yer alan temel patolojik mekanizmalardan bir tanesi de sinaptik boşluklarda aşırı miktarda glutamat ileti maddesinin bulunmasıdır. Yazının başında da söylendiği gibi astrositler boşluktaki fazladan glutamat maddesini içlerine alarak sinaptik boşluktaki glutamat seviyesini düzenler. Fazladan glutamatın astrosit içine alınması sürecinde temel işlevi olan ve astrositlerin yüzeyinde konumlanan bir taşıyıcı proteinin beyin seviyesine post-mortem (ölümü takiben) koşullarda bakıldığında şizofrenili hastalarda bu protein seviyesinde ciddi düzeyde azalma olduğu gösterilmiştir. Bu durum astrositlerde sergilenen bu proteindeki eksiklik ve buna bağlı olarak şizofrenili hastalarda sinaptik boşlukta glutamat ileti maddesinin birikip zamanla miktarının arttığını gösterir.

Otizm ve şizofreni hastalıklarında hastalıkların kökeninde yatan mekanizmaları hedef alan bir radikal tedavi şekli henüz mevcut değildir. Şizofreni hastalığında aşırı dopamin iletimine bağlı olarak gelişen pozitif semptomlar ve glutamat iletimi bozukluğuna bağlı olarak gelişen negatif semptomları biraz daha kontrol altına alabilmek amacıyla antipsikotik ilaçlar kullanılır. Ancak bu ilaçların  etkileri semptomları azaltmadan öteye gidemez. Öte yanda otizm hastalığında çocukta var olan iletişim eksiliği ve irritasyon gibi bulguları kontrol altına almak amacıyla risperidon, aripiprazol gibi antipsikotik ilaçlar kullanılmasına karşın hastalığa karşı daha radikal bir tedavi sağlayacak bir ilaç şu güne kadar onaylanmamıştır. Astrositleri hedef alan ilaçların tasarlanması ve klinik denemelerde test edilmesi bu iki hastalık ve benzeri merkezi sinir sistemini etkileyen hastalıkların daha radikal tedavisinde çok önemlidir.

KAYNAKLAR

Tarasov, Vadim V et al. “Alterations of Astrocytes in the Context of Schizophrenic Dementia.” Frontiers in pharmacology vol. 10 1612. 7 Feb. 2020ç

Russo, F. B., Freitas, B. C., Pignatari, G. C., Fernandes, I. R., Sebat, J., Muotri, A. R., & Beltrão-Braga, P. C. B. (2018). Modeling the interplay between neurons and astrocytes in autism using human induced pluripotent stem cells. Biological Psychiatry, 83(7); 569–578.